Análisis de sistemas de vulnerabilidades del pH intracelular para la terapia del cáncer

Erez Persi et. al.

Un gradiente de pH inverso es un sello distintivo del metabolismo del cáncer, que se manifiesta por acidosis extracelular y alcalinización intracelular. Si bien se conocen las consecuencias de la acidosis extracelular, las funciones de la alcalinización intracelular no se conocen por completo. Al reconstruir e integrar perfiles de actividad enzimáticos dependientes del pH en modelos metabólicos a escala del genoma específicos de células, desarrollamos una metodología computacional que explora cómo el pH intracelular (pHi) puede modular el metabolismo. Mostramos que in silico, el pHi alcalino maximiza la proliferación de células cancerosas junto con el aumento de la glucólisis y la adaptación a la hipoxia (es decir, el efecto Warburg), mientras que el pHi ácido desactiva estas adaptaciones y compromete el crecimiento de las células tumorales. Luego, identificamos sistemáticamente objetivos metabólicos (GAPDH y GPI) con efectos anticancerígenos amplificados previstos a pHi ácido, formando una nueva estrategia terapéutica. Las pruebas experimentales de esta estrategia en células de cáncer de mama revelan que es particularmente eficaz contra los fenotipos agresivos. Por lo tanto, este estudio sugiere funciones esenciales del pHi en el metabolismo del cáncer y proporciona un marco conceptual y computacional para explorar las funciones del pHi en otros dominios biomédicos.